마더투베이비

(사) 임산부약물정보센터 한정열교수 2025.4.3

2025년에는 우리나라 산부인과학회 주관으로 기존 산과학(Obstetrics) 6판을 개정하여 7판을 출판할 예정이다. 나는 5판부터 기형학(Teratology) 챕터를 강남차병원 조연경교수와 함께 산부인과학회 요청으로 저자로 참여하고 있다. 5판에서는 기존 4판까지의 국제적 트렌드에 맞지 않은 기형학분야를 국제기형학회(Teratology society)기준에 부합하게 체계적으로 정리하여 산부인과의사들과 이 책을 이용하는 의료인들에게 제공했다면, 제 5판에서는 미국 FDA에서 낡은 임신부 약물 등급 A, B, C, D, X을 폐기하고 2015년부터 새롭게 적용하는 PLLR(Pregnancy and lactation labeling rule)을 소개하고 약물을 등급이 아닌 Evidence에 근거하여 의료인들이 약물의 안전성 및 위험성에 대한 정보를 제공하고, 임신인지 모르고 약물에 노출되어 기형발생에 대한 우려로 임신부 본인 뿐만 아니라 가족들의 임신을 유지할지 임신중절을 선택할지 그리고 고혈압, 류마티스관절염, 공황 및 우울증 같은 만성질환이 있을 때 불가피하게 사용해야 하는 약물에 대한 informed decision이 가능하도록 하는 내용이 주로 포함되었다.

이번 산과학 7판은 산부인과학회의 요구로 국제적 산과학 교과서라 할 수 있는 GABBE’s Obstetrics 9판과 Williams Obstetrics 26e 이들 두 책의 최신 지견을 포함하도록 요청하였다.

물론, 국제적 기형유발물질정보센터의 하나인 한국마더세이프센터에서 최신 발표했던 연구들을 국내 연구로 포함하였다.

이들 국제적 산과학 교과서들에서 이전 출판된 연구들과 크게 다른 점은 선천성기형발생의 원인으로서 약물을 포함한 기형유발물질(Teratogen)에 의한 원인이 이전에는 약 4-5%까지 차지했다면, 이들 산과학 교과서에서는 Williams Obstetrics 26e에서는 미국 FDA(2018)에서 발표된 데이터를 인용하었고, 약물(medication)에 의한 기형발생은 0.1%(Fig. 1), 그리고 GABBE’s Obstetrics에서는 Feldkamp 등(2017)의 발표 내용을 인용하였다. 이 저자들은 기형유발물질(teratogen)의한 기형발생원인은 0.8%로 보고하였다(Fig.2).  

이는 달리 이야기하면, 임신 중 약물에 노출된 경우 상당수는 탈리도마이드에 의한 포코멜리아(Phocomelia, 팔다리가 짧은 기형)를 떠 올리고, 잘못된 인식(Misperception)으로 임신중절을 하거나 우울증 등으로 복용하는 약을 중단 후 재발하여 더 힘들어지고 임신 및 태아에 여러 문제들이 발생했었지만, 이제는 임신 중 약물 모두를 안전하다고는 할 수는 없지만, 대부분의 약들이 안전하니 필요 시 적절하게 사용하고 불필요하게 임신중절을 할 필요는 없다는 Evidence이고 메시지 일수 있다.

단적인 예로, 기존에는 대부분의 항경련제들이 기형발생위험율이 높게만 보고되었지만, 최근 lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine 등은 일반 인구 집단과 비슷한 정도의 기형발생빈도를 보이고 있다.

따라서, 임신관련 약물에 대한 보다 정확한 최신 정보를 활용하는 정보제공과 정보를 확인하여

임신 중 약물관련 중요 결정을 추천한다.

한편, 산과학 7판에 포함된 국내데이터로는 마더세이프데이타 및 국내 건강보험공단의 전국민 빅데이타(성균관약학대학교 신주영교수팀)를 이용하여 발표한 논물들:

- Usefulness and limitations of Chat GPT in getting information on teratogenic drugs exposed in pregnancy

- Termination of Pregnancy Following Periconception Isotretinoin Exposure in South Korea

- Ritodrine in external cephalic version: is it effective and safe?

- Pregnancy and Neonatal Outcomes After Exposure to Alprazolam in Pregnancy

- Pregnancy and neonatal outcomes after periconceptional exposure to isotretinoin in Koreans

- Evaluation of fetal and neonatal outcomes after ingestion of Cnidium root (Cnidium officinale Makino) during pregnancy

- The rates of major malformations after gestational exposure to isotretinoin: a systematic review and meta-analysis

- Non-compliance with pregnancy prevention recommendations for isotretinoin in Korea between 2019-2020

- Real-World Utilization Patterns of Oral Corticosteroids During Pregnancy: A Nationwide Population-Based Study in Korea

- Adverse Pregnancy and Child Outcomes in Oral Retinoid-Exposed Pregnancies: A Nationwide Population-Based Study

- Association between exposure to antibiotics during pregnancy or early infancy and risk of autism spectrum disorder, intellectual disorder, language disorder, and epilepsy in children: population based cohort study

- Neonatal and maternal adverse outcomes and exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs during early pregnancy in South Korea: A nationwide cohort study

- Association Between Proton Pump Inhibitor Use During Early Pregnancy and Risk of Congenital Malformations

표 1. 임신부로부터 마더세이프센터(☎1588-7309)에 상담을 위해 요청 된 기형유발물질 또는

태아독성 약물의 빈도(2010-2023)

국내에서는 1999년부터 한국마더세이프센터(☎1588-7309)는 국제적 기형유발물질정보센터

(Teratology Information Service)의 하나로서 임신부 및 모유수유부들에게 안전성정보를 제공하고

있다. 이렇게 한국마더세이프센터의 전문가들이 20년이상 활동하는 것은 국내외 임신부들에게

매우 중요한 여러 의미를 가진다.

1.    국제적 기준에 맞는 프로토콜에 따라 임산부들에게 Evidence를 제공.

2.    임신부, 모유수유부 및 예비임신부부들에게 최신의 약물의 안전 및 위험 정보 제공

3.    상담 시 얻은 정보를 바탕으로 약물 노출 레지스트리(Pregnancy Exposure Registry, PER) 구축하고 이를 바탕으로 국내 기형유발약물 모니터링과 국제적 연구 논문발표

4.    임신부들이 기형유발약물에 노출되지 않도록 하는 정책개발, 예, 이소트레티노인 임신예방프로그램(식품의약품안전처 2018)    

Reference

Feldkamp ML, Carey JC, Byrne JL, Krikov S, Botto LD. Etiology and clinical presentation of birth defects: population based study. bmj. 2017;357.

Han JY. Usefulness and limitations of Chat GPT in getting information on teratogenic drugs exposed in pregnancy. Obstetrics & Gynecology Science. 2024;68(1):1.

(사)임산부약물정보센터에서는 매해 모자 보건 관련 연구자들을 위한 사업의 일환으로 한국모자보건학회-마더세이프상을 후원하고 하고 있습니다.

2024년 마더세이프상은 아래와 같은 연구 내용이 선정되어 수상 되었음을 알려드립니다.

Sex-Based Differences in Prenatal and Perinatal Predictors of Autism Spectrum Disorder using Machine Learning with National Health Data

Objective

This study aimed to develop sex-specific prenatal and perinatal prediction models for autism spectrum disorder (ASD) using machine learning and a national population database.

Methods

A retrospective cohort design was employed, utilizing data from the Korea National Health Insurance Service claims database. The study included 75,105 children born as singletons in 2007 and their mothers, with follow-up data from 2007 to 2021. Twenty prenatal and perinatal risk factors from 2002–2007 were analyzed. Logistic regression and random forest models were used to predict ASD, with performance metrics including accuracy and area under the curve (AUC). Random forest variable importance and SHapley Additive exPlanation (SHAP) values were used to identify major predictors and analyze associations.

Results

The random forest model outperformed logistic regression, with higher accuracy (0.996 vs. 0.686) and AUC (0.997 vs. 0.561). Major predictors included pregestational body mass index (BMI) (0.3679), socioeconomic status (0.2164), maternal age at birth (0.1735), sex (0.0682), and delivery institution (0.0549). SHAP analysis showed that low maternal BMI increased ASD risk in both sexes, while high BMI was associated with greater risk in females. A U-shaped relationship between socioeconomic status and ASD risk was observed, with increased risk in males from lower socioeconomic backgrounds and females from higher ones.

Conclusion

This study identified pregestational BMI, SES, maternal age at birth, sex, and delivery institution as significant predictors of ASD. Maternal pregestational BMI and SES exhibited varying effects on ASD between male and female offspring. Understanding these sex-specific predictors is crucial for enabling prevention, early diagnosis, and intervention strategies tailored to each sex.

[마더투베이비 회장인 Romeo는 2023년 미국 찰스톤 미국기형학회에서 인사도하고 우리가 발표했던 이소트레티노인 노출 임신부의 높은 임신중절률에 관심을 가지기도 했다. 이제 임기를 마치고… 2025년부터는 새롭게, 아니 마더투베이비에서 활동을 계속할 것 같다. 지속적으로 마더투베이비의 발전과 임산부들을 위한 활발한 활동을 기대해 본다. (사)임산부약물정보센터 센터장 한정열] 

| MotherToBaby / OTIS 회원 뉴스레터

회원 여러분께 행복한 휴일을 보내세요. 여러분과 가족들이 즐거운 시간을 보내시길 바랍니다. 저는 이 기회를 빌려 지난 몇 년간 OTIS의 업무를 돌아보고 미래를 준비하고 싶었습니다.  

회원들의 노고 덕분에 OTIS가 다양한 조직과의 파트너십을 강화하고 확대하게 되어 기쁩니다. 질병통제예방센터(CDC)와의 협력 협정을 통해 여러 조직의 초대 연사가 참석하는 웨비나를 개최할 수 있는 기회가 생겼습니다. 지역 MotherToBaby 제휴 기관은 지역 조직과 협력하여 홍보와 파트너십을 지속했습니다. 자매 협회인 Birth Defects Research and Prevention(BDRP)과 European Network of Teratology Information Services(ENTIS)와 정기적으로 모임을 갖고 있습니다.

팩트시트를 업데이트하고 검토해 주신 회원 여러분께 감사드립니다. 팩트시트의 경우, 회원들이 2년마다 해당 연도의 연구를 검토하면서 업데이트합니다. 업데이트는 팩트시트를 감독하는 공동 의장에게 전송되고 해당 업데이트는 검토됩니다. 그런 다음 팩트시트는 전체 회원에게 검토 및 편집을 위해 전송됩니다. 새로운 팩트시트는 비슷한 프로세스를 따릅니다. 회원들이 팩트시트에 투자한 시간과 노력은 팩트시트가 가능한 한 최고 품질이 되도록 보장합니다. 이 프로세스는 또한 회원들이 해당 노출에 대한 최신 정보를 얻고 사용 가능한 연구를 검토하고 배포하는 기술을 유지하는 데 도움이 됩니다.

위원회 업무를 이끌고 참여하는 회원 여러분께 감사드립니다. 전략 계획을 포함한 위원회와 특별 프로젝트는 웹사이트 업데이트, 연례 교육 회의 개최, 대중에게 정보 제공, 연방 보조금 작업 등 필요한 일상 업무를 완료하면서 조직이 계속 발전할 수 있도록 해줍니다. 이전에도 언급했지만, 위원회나 특별 프로젝트의 업무에 적극적으로 참여하지 않으신다면 참여해 주시기 바랍니다. 여러분의 시간과 기술을 조직과 대중과 공유하면 서비스를 개선하고 조직을 원활하게 운영하는 데 도움이 됩니다.

앞으로 Lorrie Harris-Sagaribay가 2025년 1월에 회장으로서의 역할을 시작하게 되어 기쁩니다. Lorrie는 지카 바이러스 발병과 COVID-19 팬데믹의 어려움을 겪으면서도 우리 조직의 노력을 이끌었습니다. 그녀는 계속해서 Emerging Issues Task Force의 공동 의장을 맡고 있으며 CDC 협동 협정에서 중요한 리더십 역할을 담당하고 있습니다. 그녀의 사려 깊고 배려심 있는 업무 접근 방식은 이사회가 의무를 완수하는 데 중요한 역할을 했습니다. 앞으로 몇 년 동안 그녀의 리더십 하에 OTIS에서 봉사할 수 있기를 기대합니다. 그녀가 그의 역할에 합류하는 것을 환영해 주시기 바랍니다.  

지난 2년 동안 여러분의 회장으로 봉사하는 것은 제 영광이었고, 여러분의 전임 회장으로서 봉사하는 것을 고대하고 있습니다. 여러분이 해주신 모든 일에 감사드립니다!

OTIS President: Alfred N. Romeo

어제 2024.12.21 서울대학교 어린이병원의 제일제당홀에서 본 연구심포지엄이 있었다.

의정사태로 본 심포지엄에는 전공의는 1명도 참여하지 않았고 산전관리 및 출산을 하는 대학의 교수나 전임의들이 모였다. 회장단에서 참가저조를 우려했지만 홀을 가득 채울정도로 참석이 많았다. 본 심포지엄은 본 학회에 속해 있는 9개의 연구회(당뇨병임신연구회, 산전진단위원회, 산전약물상담연구회, 태아치료연구회, 조산연구회, 고혈압연구회, 역학연구회 그리고 다태임신연구회)가 참여하여 지난 1년동안의 각 소속 연구회의 연구 및 이슈를 발표하는 자리였다. 당뇨병연구회에서는 임신중 HbA1c의 관리 수준에 따른 임신결과를 발표하고 또한 의료빅데이타구축-국가빅데이터기반의 연구방법론에 관한 발표가 있었다. 또한, 다양한 민감하고 중요한 이슈가 많았는데, 산후 임신중독증의 발표가 있는 후 나는 최근 경험했던 사례를 소개하였다. 임신 37주경에 아기가 3.2kg정도인데 태아가 뱃속에서 사망하였는데, 원인을 생각해보건데 염색체이상, 감염, 조기태반박리 같은 태반이상도 없었고 양수량도 정상 범위이고 당시 혈압도 정상이어서, 원인을 알 수 없지만 아마도 모체와 태아의 혈액순환에 문제가 아닐까 했는데 출산 후 2-3일 지나서 산모가 숨쉬기 힘들어하고 혈압이 200/130mmg이상으로 오르는 등 산후 임신중독증이 나타나는 경우도 아마도 숨겨진 상태에서도 태아에 치명적영향을 미치지 않았을까?하는 의구심이 든다고 이야기했고 추가연구가 필요하지 않은가에 대한 의견을 제안했다.

나는 중간에 산전약물상담위원회 발표에서 서울시 남녀임신준비지원사업의 데이터를 바탕으로 2017년부터 2023년까지 참여 여성들의 임신전 엽산 복용률과 임신전에 주요 개선이 가능한 위험요인들로 Behavioral, Social, Biomedical risks와의 연관성을 분석하여 발표하였다. 우선, 엽산이 임신전부터 복용이 중요한 것은 신경관결손증 예방효과가 70%이상, 심장기형예방, 유산예방, 조산예방 그리고 신경질환으로 자폐증예방과 관련된다는 것이다. 여기에는 생명유지와 원활한 세포기능이 가능하게 하는 것으로 알려진 One-carbon metabolism(단-탄소 대사)으로 이들 임신결과를 설명할 수 있다는 것이다.

One-carbon metabolism에 다른 B 비타민(B6, B2, B12)들도 보조효소로서 작용하지만, 핵심역할을 하는 영양소는 엽산이다. 엽산이 음식이나 영양제로 섭취하게되면 소장에서 엽산을 흡수하여 간에서 활성형인 THF로 환원되어 세포로 옮겨져서 DNA와 RNA합성에 관여하고 또한 호모시스테인을 이용하여 메티오닌합성에 관여하게된다. 메티오닌은 단백질합성에 필수적이다. 또한, THF는 메틸기(CH3)를 수용하고 전달하는 운반체로 역할하면서 DNA에 메틸기를 제공함으로써 유전자를 메틸화 시킴으로써 새로운 생명체인 태아가 정상적으로 성장하고 발육할 수 있도록 유전자의 발현을 돕는다. 만약, 엽산이 부족하게되면 무뇌아 같은 신경관결손증을 포함한 다양한 부정적임신결과를 일으킨다. 한편, 엽산을 비롯한 B비타민은 제대혈에서 수준은 모체의 3-4배이상 높다. 이는 태아가 빠른 성장을 위해서 많이 필요하다는 이야기이다. 하지만, 임신부가 엽산제등 영양제를 복용하지 않은 경우 비임신여성의 50%수준에 머무르게된다. 이유는 에스트로겐 호르몬 영향으로 체내 물과 염분이 많이 축적되면서 hypervolemia(체액증가)상태가 되고 태아에게 넘어가는 양이 많고 태반 및 적혈구형성을 위해서 빨리 고갈되기 때문이다. 달리 이야기하면 태아의 성장과 발달을 위해서는 필수 비타민인 엽산을 포함한 비타민등이 공급되어야 한다는 것이다. 하지만, 마더세이프에서 조사한 연구에 의하면 신경관결손증이 발생하는 6주이전에 에 엽산제를 복용하지 않는 경우는 30%가 넘는다. 또한, 서울시 데이터에서는 임신전 엽산복용한다고 하는 여성은 35%밖에 되지 않는다. 그리고 이렇게 임신전 엽산을 복용하지 않은 여성들은 사회경제적으로 더 어려움이 있거나 음주, 흡연, 운동을 하지 않거나 우울증, 폭식증 등의 위험이 더 높은 것으로 나타났다. 임신을 준비하는 여성이나 임신초기에 엽산을 복용하지 않는 여성이라면 위의 위험요인들도 살펴야 할 것 같다.

그리고 민감하고 중요이슈는 국내에서 시험관아기 시술 후 삼태아 이상의 임신 후 선택적 태아유산 시기와 임신결과에 대한 발표가 있었다. 심포지엄에 산과의사들이 주로 참여해서인지 다태아 임신에 따른 미숙아로 태어난 뇌성마비 등 발달장애아의 발생과 임신중독증등에 의한 부정적 임신결과에 대한 우려가 많았다. 실제로 서울시의 경우만해도 발달장애아들이 매년 약 3%씩 증가한다고 한다. 하지만, 이들 장애아들에 대한 공적인 care가 미진하고 제대로 지원되지 않고 있다. 고스란히 가족들이 떠안게 된다. 어떤 교수님은 “매스컴에서 다태아 출산에 관하여 너무 미담”만 쏟아내고 있다고 토로하기도 하고 학회입장에서 이들 문제에 대하여 대응팀을 만들어 매스컴에 알리면 좋겠다는 의견도 있었다. 어떤 교수님은 “왜 자궁은 하나인데 다태아를 만들어서 문제를 일으키는지 모르겠다”는 볼멘소리를 하기도 하였다. 특히, 삼태아 이상은 우리나라가 다른 나라에 비교해서 Top이라는 것이다. 외국에 교수님들이 “왜 Korean은 삼태아 이상이 그렇게 많은지” 묻는다고 한다. 분명히 임신한 가족들과 사회의 부담을 줄이기 위해서라도 뭔가 제고가 필요해 보인다. 

2024.12.22 

(사)임산부약물정보센터 한정열