마더투베이비

ISEE(International Society for Environmental Epidemiology) 35th International Conference

Dates: Sep 17-21, 2023

Location: kaohsiung, Taiwan

For more information: https://www.iseeconference.org/ 

마더투베이비 한혜지 대표

금번 35번째 개최하는 ISEE Conference에 Virtual Session의 참가자로써 참가하였습니다.

저명한 석좌들로부터 그들의 발표를 직접 들을 수 있는 좋은 기회였습니다. 

해당 학회에서는 Virtual Session에서만 들을 수 있는 강의가 있었는데, 

그 연구들에서 본 학회에서 주로 다루는 환경인자에 대한 건강영향 연구 중에서의 

산모에서의 화학물질 노출에 대한 건강영향 연구가 많이 발표되었습니다.

가장 관심 있었던 연구는 University of Pittsburgh에서 Epidemiology 중 Dept of Obstetrics/Gynecology and Reproductive Sciences에서 교수로 재직하고 계시는 Jennifer Joan Adibi 교수님의 연구였습니다.

Jennifer 교수님 연구실에서 발표한 자료는 "Consistency of Findings between experimental and observational analyses of placental mono-n-butyl phthalate (MnBP) and anti-androgenic effect"라는 연구였습니다.

해당 연구는 수백가지 제품에 포함되어 있는 개인관리 제품(비누, 샴푸, 헤어스프레이), 윤활유, 비닐 바닥재에 포함되어 있는 프탈레이트(phthalate)에 대한 연구였습니다. 

프탈레이트의 경우, 플라스틱의 내구성을 높이는데 사용되는 화학물질 그룹으로, 종종 가소제로 불리며, 다른 물질을 용해시키는 데 사용됩니다. 

프탈레이트의 경우, brain development 및 reproductive health 에 영향을 주며, 산모에게 노출될 경우, 

health of the child에게 부정적인 건강 영향을 줍니다.

해당 연구팀은 본 연구에서, 

Exposure: Phthalate

Mediator: Placental hCG

Outcome: Fetal testostgerone/ newborn anogenital distance

로 변수를 두어 연구를 진행하였습니다. 

해당 연구에서는 프탈레이트를 노출시키고, mediator 인 placental hCG 에서의 해당 화학물질의 농도를 체크하고 이후 outcome으로서 child's testosgerone 및 AGD(anogenital distance)을 살펴보았습니다.

해당 연구팀에서는 주로, phthalate에 노출된 산모의 소변 sample에서 얻은 프탈레이트의 농도를 측정하여, 

이를 placental tissue에 포함된 농도를 알 수 있을 만한 연관성 연구를 많이 한 것을 알 수 있었습니다.

현재까지 어떠한 기전으로 산모의 소변 sample에서의 화학물질 노출의 정도와 태반sample에서의 화학물질 노출의 정도의 연관성이 있는지에 대해서는 밝혀진 바 없으나, 제니퍼 교수님의 여러 연구들에서 산모의 요중 프탈레이트 농도와 태반의 프탈레이트 농도가 서로 강력하고 긍정적인 상관관계가 있음을 밝혀왔습니다.

이에 이 연구에서 또한, phthalate의 노출 정도를 직접 hCG placental 이 아닌, 소변 sample에서 한 것으로 보여집니다(정확하지는 않습니다, 제가 잘 이해했는지...). 

본 연구에서의 결과는 male infants에게는 Anogenital distance가 감소하는 결과를 보여주었고, 여아에게서 anogenital distance가 positive하게 증가하는 것을 보여 주었습니다. 이 결과들은 urinary sample에서로부터 얻을 수 있었습니다.

해당 연구에서 결과는, 다음과 같았습니다.

남아: 

1) AGD에 대한 MnBP(프탈레이트 대사체 중 한가지)효과에서 hCG의 약한 매개효과를 보였음.

2) 매개효과는 오직 chorion(융모막)에서만 감지되었음.

3) 매개효과는 임신 1분기 및 2분기 때 강한 것으로 확인됨.

여아: 

1) AGD에 대한 MnBP(프탈레이트 대사체 중 한가지)효과에서의 hCG의 약한 매개효과를 보였음.

2) 매개효과는 오직 chorion(융모막)에서만 감지되었음.

3) MnBP 효과는 융모막에서로부터 융모조직쪽으로 방향을 향했음. 

찾아보니, 이전부터 AGD와 관련한 연구들은 많았습니다. 

Swan et al. 에 따르면, 프탈레이트에 노출될 경우, 남아에서 회음부의 길이가 짧아지며, 잠복고환의 발생이 증가하고, 정자수 감소, 그리고 난임의 가능성이 약 7배 많은 것으로 보고되었습니다.

이에 반해 여아의 경우, 프탈레이트에 노출될 경우, AGD가 더 증가하게 되는 것으로 밝혀졌으며, 이 또한 태아 테스토스테론 노출이 더 높아지는 것을 의미 한다고 합니다. (Swan SH, Sathyanarayana S, Barrett ES, Janssen S, Liu F, Nguyen RH, Redmon JB, TIDES 연구 팀(2015년 4월)).

Jennifer 교수님의 연구팀은 주로 위의 사실들을 소변 sample 및 placental sample에서 측정하며, 둘의 상관성을 주로 본 것으로 저는 생각됩니다.

둘의 연관성 및 OBGY 지식을 함께 알 수 있게 되어 뜻깊었던 학회였습니다.

내년에는 칠레에서 학회가 개최하는 것을 알 수 있었는데, 그때는 직접 참여하는 좋은 기회가 되면 좋겠습니다.

 REF: ISEE virtual session Sep, 19, 2023. Morning First Session. 

OTIS 35th International Conference

63rd Annual Meeting of the Society for Birth Defects Research and Prevention

Dates: June 24-28, 2023

Location: Charleston, South Carolina, USA

For more information: https://www.birthdefectsresearch.org/

마더세이프센터장 한정열교수

학회참석 4일째로 내일 BRDP의 마지막 강의가 있지만 일정상 오늘 이번학회는 마감하고 내일 새벽에 공항으로 옮겨 가서 한국으로 돌아갈 예정이다.  

역시 오전 8시부터 Robert L. Brent Lecture-Teratology Research in the Shadow of the Dobbs Decision에 관하여 North Caroline의 AD Leyrly교수가 강의하였다.  Dobbs Decision에 관한 내용을 먼저 알아야 할 듯하여 Chat GPT에게 물어보니 임신 15주이후에 낙태를 못하게 하는 Mississippi’s ban을 Supreme Court까지 가서 가능하게 된 legal case이다. 

Robert L. Brent도 소아과의사이면서 기형학자로 나도 뵌적이 있는 분으로 최근에 돌아가시면서 그분을 기리기 위해서 Lecture를 만들었다.    

임신부가 사용할 수 있는 Drugs과 백신 같은 biological products에 대한 information은 여전히 부족함. 다행히 그동안 많은 노력을 통해서 임신부와 모유수유부가 clinical trials에 포함될 수 있도록 법이 제정되었다. 

임신 중 남편이 영국에서 가져온 약물 노출 관련하여 낙태를 하게 된 전형적 case이다. 일종의 탈리도마이드 영향(Thalidomide shadow)의 결과이다. 

미국에서 탈리도마이드와 관련하여 FDA의 Kelsey박사가 승인에 대한 엄청남 압력에도 불구하고 승인을 위해서는 추가적인 연구가 필요하다고 버티는 사이에 유럽에서 기형아 발생이 늘어나고 Kelsy박사가 옳았음이 증명되었다. 이후 FDA의 아이콘이 되었고 당시 케네디대통령으로부터 상도 받았다.   

이후 K-H act일 발표되면서 FDA에 약이 승인되기 위해서는 safe에 관한 연구를 요구하게되었다. 그럼에도 임신부에게 이익이 되는 Clinical trials은 거부되고 있었다. 

1960년에 미국에서 풍진(Rubella)이 유행하고 백신을 임신부에게 적용한 것은 결과적으로 선천성 풍진증후군을 예방하는 결과를 가져왔다. 

연구가 없다면 2가지 불합리가 있다. 임신부 care에대한 evidence 결핍과 또 하나는 harm을 막기위한 정보를 제공할 수 있는 evidence의 결핍을 가져온다.  

Rubella vaccine에 관한 연구결과는 결과적으로 teratology 연구는 낙태를 예방하는 효과를 가져왔다. 따라서 임신부를 포함한 연구는 피할 것이 아니라 필수적이다.   

Kelsy박사가 이야기하는 것처럼 임신한 여성이 자녀에 대한 adverse effects에 대한 두려움으로 그녀의 건강을 위해 그리고 성공적인 임신결과를 위해서 필수적인 약이 사용될 수 없는 것은 참으로 불행하다. 

다음은 What you need to know about Children’s Health and Envioronmental Exposures through Diet에 관하여 Northeastern University의 G Huerta-Montanez교수가 발표하였다. 

임신부가 적정영양을 하는 것은 매우 중요, 하지만 malnutrition으로 insufficient nutrition, overnutrition은 문제가 됨. Food에 포함되는 잔류성유기성물질(persistent organic polluants)는 잘 분해되지 않는 유기물질로 구성되어 있으며 수생물, 동식물, 인간에게로 먹이사슬을 통해서 전달되며 농약 등이 포함된다. 주로는 농산물의 contaminants로 노출되며 기형아, 지능저하, 행동장애 등 다양한 부정적 영향을 미칠 수 있다.   

또한, 음식물 첨가물질도 1만가지 이상이 미국에서 승인되어 있으며 질병과 장애와 관련될 수 있다. 암발생이나 갑상선호르몬이상을 일으킬 수 있다. 

이들 외에도 중금속으로 수은, 비소, 카드뮴이 포함될 수 있으며 이들은 발달장애와 관련될 수 있어서 노출을 최소화하도록 음식물을 고루 먹는 다거나 손씻기를 잘하는 등의 개인적 노력도 중요하며 미국에서는 이들 물질들은 규제하고 관리하기 위해 FDA, CDC, EPA, 그리고 농무부등이 참여하고있다. 

또한, Characterizing Developmental and Reproductive Hazards Using Review Tools Symposium세션이 있었다.

S17 Using the PFAS-Tox Database to Streamline and Reproductive Toxicants at the Division of Translational Toxicology에 관하여 Natural Resource Defense Council에서 발표하였다. PFAS(per- and polyfluoroalkyl substance)로  Teflon 후라이팬 등에 사용되는 것으로 알려져 있으며 Human body에 지속적으로 축적되는 성질이 있으며 기존에 암, 갑상선질환, 발달장애와 관련되는 것으로 알려져 있다. 발표자는 PFAS-Tox관련하여 systematic review를 통해 동물실험등에 의하여 thyroid signaling에 영향을 미쳐서 결과적으로 Developmental effects를 가지는 것으로 결론 내렸다. 향후 임신성당뇨병에 대한 연구도 하겠다고 하였다. Brake time에 미국에서 태어나서 현재 EPA에서 박사후 과정에서 연구하고 있는 Shera Park과 이야기하였다. 주로는 이번에 내가 발표했던 Isotretinoin이 비타민 A(retinoic acid) 부산물의 하나라는 것으로 주로 neural crest cells의 migration에 영향을 주어 craniofacial, heart등에 영향을 미친다는 것, 그리고 Park박사는 현재 In vitro에서 Stem cells에 retinoic acid를 추가하여 세포들의 분화를 보는 연구를 하고 있으며, 세포분화과정중에 세포들이 모이면서 심장이 형성되고 뛰는 것을 보면 신기하다는 이야기를 하였다. Isotretinoin이 대혈관에 영향을 더 영향을 미치므로 retinoic acid도 대혈관분화도 같이 평가하면 졸겠다는 의견을 내기도 하였다. 그리고 그 세션의 마지막 연자가 EPA의 Knudson박사로 제목: Blood Brain Barrier Morphogenesis: A case example of Rapid review Approaches Informing Predictive Toxicity Models에 관하여 발표하였다.

이분의 연구에서는 BBB발생과 관련하여 문헌 리뷰를 통해서 CNS의 immune cell로 알려진 microglia가 역할을 하는 것 관련하여, 우선 BBB연구가 중요한 것은 뇌의 신경과 혈관의 생성 및 발달과 연결된다는 점, 그리고 이상이 발생시 자폐증을 포함하는 NDDs, brain에 손상과 신경염증 등과 관련된다는 점에서도 매우 중요하다는 것이다.   

Microglia의 depeletion은 microvascularty를 감소시키고, BBB leakage를 증가시킬 수 있다는 것이다. 이와 관련하여 Pubmed에서 문헌리뷰후 컴퓨터 모델링을 통해서 임신초기에 Yok-sac에서 microglial cells이 발생하여 vasculature로 들어가면서 neovascularity, microvascular density, barriergenesis를 통해 Neural Network에 직간접적으로 역할을 함. 컴퓨터 모데링을 통하여 case study결과를 보여 주었다. 여기에 VEGF가 관여하며 microglial cells의 양에 따라 BBB형성을 위한 microvasculature관련 flow가 달라짐을 보여 주었다.    

이번 학회의 마지막 Lecture로 Minicourse에서 Ethical issues and Novel therapies에 관하여 들었다. 비용을 175달러를 추가로 내고 Luncheon 미팅으로 들었다. 

주로 이슈는 인공수정, 대리모, 자궁이식, 태반이식, 그리고 인공양막을 활용하여 임신을 늘리는 것 관련하여 산부인과에서 매우 윤리적으로 예민한 주제와 관련하여 이야기가 있었다. 앞으로도 예민할 수 밖에 없는 문제로 자궁이식 같은 경우는 상대적으로 논란이 적을 수 있으며 이미 2014년 스웨덴에서 성공한 이후로 미국에서도 4개지역에서 시행할 수 있다고 하였다. 

이번 미국기형학회는 2009년 이후로 처음 와서 발표도하고 lecture를 들으면서 Reproduction관련하여 다양한 연구와 법의 개선을 통해서 임신부들을 보호를 위한 노력들을 많이 하고 있음을 알 수 있었다. 한편, 국내의 여성들의 보호는 어떤지 마더세이프센터가 약물등에 관한 연구와 information을 임산부와 가족들에게 전하고 있으며, 서울시의 남녀임신준비지원사업, 그리고 보건복지부의 임신준비지원사업의 시범사업, 그리고 한편 임신중절이 합법화되서 여성들을 보호하고 있으며, 태아산재보상보험법이 시행되고 있어 근로여성들의 재생산권리의 보호가 신장되고 있다. 물론 isottretinoin등에 관한 임신부 보호에 대한 법이 한계가 있고 태아산재보상보험범에 관하여 700만이 넘는 여성근로자들의 거의 대부분 이런 법이 있는 지도 모른다. 한편, 이런 문제들이 국내 초저출산과 상당히 관련된 문제이기도 하면서도 오히려 초저출산을 극복하기 위한 포퓰리즘적 정책자체에 매몰되면서 정작 임산부들을 보호해야 할 디테일은 소홀히 되지 않을까 우려된다.  

OTIS 35th International Conference

63rd Annual Meeting of the Society for Birth Defects Research and Prevention

Dates: June 24-28, 2023

Location: Charleston, South Carolina, USA

For more information: https://www.birthdefectsresearch.org/

마더세이프센터장 한정열교수

오늘은 학회 3일째로 아침 8시부터 첫번째 Lecture는 Keynote Lecture: Protecting Mothers and Babies Through Research: A Time of Change 제목으로 제약회사 노바티스의 Christina BucciRechtweg 께서 발표 하였다. 

5가지 다빈도 심각한 선천성기형으로 선천성심장기형, 신경관결손증(NTD), 헤모글로블린이상질환(Thalassemia 등), 다운증후군, glucose 6 phosphate 이상 중에서 신경관결손증에 관한 이야기를 중심으로 풀어나갔다. 

신경관결손증은 심각한 기형으로 신경판이 제대로 folding이 안되면서 임신 5주경에 발생하는데 미국에서 엽산강화정책(Folic acid fortification)을 하면서 신경관결손증이 드라마틱하게 줄었다는 것이다. 이는 여성에 관한 연구의 성과라는 것이다. 

하지만, 모든 인간이 임신의 산물(All Human is product of pregnancy)임에도 불구하고 미국의 경우에도 임신부들의 임신 연령이 증가함에 따라 임신성고혈압등의 질환이 증가하고 있으며 임신 여성들의 90%가 약을 사용함에도 불구하고 약물에 관한 정보가 부족하다는 것이다. 한편, 1938년 미국에서 Food, Drug, Cosmetics Act를 발표하여 Drugs에 관한 safe use에 대한 안내가 가능하도록 labelled 되게 하였으며, 1960년 Teratology society가 발족하고, 1962년 유럽에서의 탈리도마이드(Thalidomide)사건을 겪은 이후로 NICHD를 발족하고 Kefauver-Haris Ammendment를 통과시키면서 제약회사는 미국 FDA의 승인을 받기 위해서는 safety와 efficacy가 증명하도록 규제 하는 법을 통과시켰다. 이후 1977년 Behavioral Teratology Society 그리고 1987년 OTIS가 발족하였다.  

그리고 FDA은 전세계적으로 respected regulatory agency(존경받는 규제기관)으로 약물에 대한 제대로 된 정보를 제공하기 위해 2015년에 PLLR(약물등급 없앰) 등의 발표를 하였고, ICH(국제적규제기관)는 safe, effective, high quality의 약물개발을 독려하고 있음에도 여전히 임신 및 모유수유 여성들에 대한 안전약물 정보가 부족하다는 것이다.

이유는 임상시험에서 임신 및 모유수유여성들을 배제한 결과라는 것이다. 따라서, 이들을 임상시험에 포함시키도록 하여야 한다는 것이다. 다행히 이들을 포함시켜야 한다는 법이 통과되었고 기대를 한다는 강의를 하였다.          

2번째 Lecture는 “A Lifecourse Perspective on the Epidemiology of Congenital Heart Disease: Survellince, Risk factors, Outcomes, and Future directions symposium”라는 주제로 9-12시까지 있었다. 총 4명의 연자가 발표하였다. 진행은 CDC의 관계자가 하였다. S5 Congenital heart defects: Surveillance, Prevalence, and risk factors

S6 Neurocognitive Outcomes in Congenital Heart DefectsS7 Co-occuring Health Conditions: Cancer Risk in Children with CHDs S8 Surveillance and Outcomes among children, Adolescents, and Adults with CHDs 다빈도 선천성심장기형은 심방/심실중격결손증, 심방심실중격결소즌, 할로씨 4 증후군, 페동맥부전 등이 포함된다. 

선천성심장기형은 10년전에 비교해서 약 10% 증가하였고 증가하는 추세이다. 

선천성심장기형 발생의 위험요인으로는 유전적이유들도 있지만 환경적, 사회경제적, 생활양상, 그리고 임신 및 질환력 등이 포함된다. 

놀라운 것은 선천성기형(CHDs)발생관련하여 크게 생각하지 못하였던 장기적인 문제들이 있다. 

그림에서 보여주는 것처럼 문제가 심장에서 뇌로 올라가는 양상이다. 이유는 자궁내에서 심장에 문제가 있는 경우 심장에 영향을 미친 기형유발물질이 뇌에도 영향을 동시에 준다거나 뇌쪽으로 혈액순환이 안되어 산소가 부족해진다거나 뇌의 구조적기형이 상대적으로 높은 것이 이유가 된다. CHDs와 자폐증후군과는 약 2배정도 높다. 이외도 ADHD증가와도 관련된다. 뇌성마비와는 관계되지 않는 것으로 발표하였다.      

한편, CHDs와 어린이들에서 암발생과 관련하여 GOBACK이라는 Baylor colledge에 있는 Jeremy Schraw교수가 CHDs의 코호트를 구축하여 연구 후 발표하였다. 심장기형의 수가 많을수록 암발생률도 더 높게 나타났다.  

염색체이상, 단일유전자이상이 약 15%이고 나머지는 다인성이며 Birth defects가 어떤 역할을 하는지는 잘 모름. 하지만, 가능한 기전으로는 의학적검사로 방사선검사 등이 포함된다. 

다행해 cancer risk가 증가하는 것은 low risk로 증가하는 것으로 발표하였다.    

또한, CHDs가 청소년기와 성인기에 미치는 영향과의 발표에 따르면 인지장애, 정신질환, 그리고 치매, 사망과 관련해서도 더 높은 것으로 보고하였다. 

이번 CHDs와 관련된 미니 심포지엄에서의 결론은 CHDs를 가지고 태어난 아이들은 조기부터 적극적으로 관리해야 하며, 가장 중요한 것은 CHDs를 유발할 만한 이소트레티노인, 리튬같은 teratogen이나 부정적 상황에 노출되는 것을 적극적으로 피하기 위해 임신전관리가 필요해 보인다.     

그리고, Pregnancy-Related Deaths from 36 states(USA): Cause and contributing factors에 관하여 CDC의 Lisa Hollier박사가 발표하였다. 

전통적으로 출산관련하여 3대 사망원인은 출혈, 임신중독증, 감염이었지만, 이번 발표를 보면 가장 높은 것은 산후우울증 같은 정신질환(Mental health disease)으로 나타났다. 

중요한 것은 임신준비중, 임신중, 그리고 산후 스크린검사를 하여 잘 관리한다면 80%이상이 정신질환으로 인하여 자살하는 것을 예방할 수 있다는 것이다. 

강의가 끝나고 시내 Star Restaurant으로 옮겨 가서 맛있는 음식과 함께 Good time을 가졌다. 

평소에 궁금했던 OTIS와 MotherToBaby의 관계를 알 수 있는 시간이기도 했다. 

같은 조직이지만 OTIS는 research중심이고, MotherToBbay는 patient facing하여 information을 전해주는 역할을 하고 있다는 것이다.