이번 학회는 스위스의 바젤에서 열렸고, 이전에는 매년 참석하였었는데 2년전 미국기형회, 그리고 지난해 말레이지아에서 열린 서태평양임신준비학회(WPPC)에 다녀온 후라 오랜만에 참석하게 되었다. 

유럽기형학회는 미국기형학회와 다르게 규모가 작아 약 150-200명이 참석하여 진행되는 학회이다. 

특징이 대부분 제약과 관련된 CRO, 그리고 생식발생독성관련 유럽의 대학교수들 그리고 약물 규제기관인 EMA(유럽의약청)의 관계자들이 참여하고 있다. 

이번에는 동양인은 덴마크의 CRO에 있는 중국인 친구만 유일하게 보이는 것 같고 일본, 한국에서는 한 명도 참석하지 않은 것 같다. 

학회의 기본의제는 생식발생독성(DART)에 관한 시험 및 데이터 평가에 관한 동물실험, 대체시험법, NAMs, WoE와 같은 내용들이 ICH(국제의약품규제조화위원회)의 가이드라인에 적합한지 등이 거론되었다. 그리고 이번에 주요 토픽은 Obesity와 생식발생독성 그리고 다이어트약 GLP-1관련 치료제의 임신안전성, 그리고 남성의 노출과 생식발달독성(Male mediated reproductive toxicology)이었다.  

                            2026. 9. 21   한정열  

이번에 내가 본학회에 제출한 포스터내용은 1994-2011년 대한민국의 가습기 살균제(humidifier disinfectant, HD) 참사로 인한 임신부들과 태아 피해에 관한 유사산과의 연관성에 관하여 발표하였다. 

발표제목: Humidifier Disinfectant Biocide Inhalation During Pregnancy and Miscarriage-Stillbirth: Ecological Analyses(임신 중 가습기 살균제 내 살생물질 흡입과 유산 및 사산: 생태학적 분석)

배경

대한민국의 가습기 살균제(humidifier disinfectant, HD) 참사는 전 세계적으로 가장 심각한 살생물제(biocie) 관련 환경보건 사건 중 하나이다. 가습기 살균제 노출과 치명적 폐손상의 연관성은 확립되어 있으나, 유산과 사산을 포함한 불량 임신 결과와의 관련성은 아직 명확하지 않다.

연구방법

대한민국 전국 단위 자료를 이용하여 생태학적 분석을 수행하였다. 분석에는 (1) 1994-2011년 연도별 가습기 살균제 판매량, (2) 2002-2017년 국민건강보험공단 자료에서 ICD-10 코드 J68.4, J84.9, J95.2 및 S27.3으로 확인된 가습기 살균제 관련 폐손상(humidifier disinfectant-related lung injury, HDLI) 사례, (3) 국민건강보험공단 자료에 기록된 유산·사산 입원 사례를 통합하였다. 가습기 살균제 판매량, HDLI 발생률 및 유산·사산 위험 간의 연관성을 평가하기 위해 시간적 추세 분석과 Pearson 상관분석을 시행하였다.

연구결과

가습기 살균제 판매량은 2005년까지 증가한 후 감소하였으며, 2011년에 완전히 중단되었다. HDLI 발생률은 가습기 살균제 판매 추세와 매우 유사하게 변화하여 2005년경 정점에 도달하였고, 제품 판매 중단 이후 급격히 감소하였다. 전국적으로 산모의 평균 연령이 상승했음에도 불구하고, 입원환자에서 유산·사산 위험 역시 가습기 살균제 판매 중단 후 현저히 감소하였다. 가습기 살균제 판매량과 유산·사산 위험 사이에는 강한 상관관계가 관찰되었으며(r = 0.879-0.944, p < 0.001), HDLI 발생률과 유산·사산 위험 사이에도 강한 상관관계가 확인되었다(r = 0.806-0.902, p < 0.001).

결론

본 생태학적 분석은 가습기 살균제 노출, HDLI 및 유산·사산 위험 사이에 강한 시간적 연관성이 있음을 보여준다. 가습기 살균제 판매 중단 후 태아 손실이 감소한 결과는 임신 중 살생물제 흡입 노출이 불량 임신 결과에 기여한다는 가설을 뒷받침한다.

주요어: 가습기 살균제, 가습기 살균제 관련 폐손상, 임신, 유산, 사산

 2026. 9. 22  한정열 

2026년 54번째 연례유럽기형학회가 스위스의 바젤의 Hyperion호텔에서 개최됨. 첫날 Continuing Education Course: “Data Interpretation Principles and Changes Across Times”가 진행됨. 

이번 과정에서 발표된 내용을 종합적으로 정리하면, 

1960년대 탈리도마이드(thalidomide) 노출로 인한 대규모 선천성 사지기형(phocomelia) 발생은 의약품의 생식·발생독성 평가와 규제체계가 강화되는 결정적인 계기가 되었다. 이후 유럽과 미국을 중심으로 의약품의 유효성 및 안전성에 관한 규제 기준이 정립되었으며, 동물실험에서 확인된 생식·발생독성(DART, Developmental and Reproductive Toxicity) 자료를 사람에게 적용하기 위한 종간 외삽(extrapolation)과 위해성 평가방법이 발전하였다.

이러한 평가체계는 국제의약품규제조화위원회(ICH)의 지침을 통해 국제적으로 표준화되었다. 특히 ICH S5(R3)는 사람에게 사용되는 의약품의 생식·발생독성을 확인하기 위한 기본 지침으로, 임신 전 생식능력부터 수정·착상, 배아·태아 발달, 출생 및 출생 후 성장과 성적 성숙에 이르는 전 생식주기를 평가하도록 제시한다. 전통적으로는 다음 세 가지 시험이 핵심적으로 활용된다.

수태능 및 초기 배아발생시험

(FEED, Fertility and Early Embryonic Development)

배아·태아 발생시험

(EFD, Embryo-Fetal Development)

출생 전·후 발생시험

(PPND, Pre- and Postnatal Development)

다만 모든 의약품에 동일한 시험군을 일률적으로 요구하는 것은 아니다. ICH S5(R3)는 대상 환자군, 적응증, 투여경로, 약리기전, 약동학, 기존 독성자료 및 배아·태아 노출 가능성을 종합하여 시험전략을 설계하는 통합적·과학 기반 접근법을 강조한다. 또한 적절히 검증된 대체시험법은 제한된 조건에서 기존 동물시험을 연기하거나 대체하는 데 활용될 수 있다.

최근 DART 평가는 전통적인 동물시험 중심의 접근에서 벗어나 동물 사용을 줄이면서 사람에 대한 예측력을 높이는 방향으로 발전하고 있다. 이에 따라 새로운 접근방법론(NAMs, New Approach Methodologies), 유해발현경로(AOPs, Adverse Outcome Pathways), 기전적 연구 및 모델링 자료의 활용이 확대되고 있다. 최종 위해성 판단에서는 개별 시험 결과보다는 비임상·임상·약리학적·기전적 근거를 통합하는 근거중심평가(WoE, Weight of Evidence)가 중요하다.

단클론항체와 같은 바이오의약품의 비임상 안전성 평가는 ICH S6(R1)이 중심이 된다. 단클론항체는 종 특이적인 표적 결합과 약리활성 때문에 일반적인 설치류가 적절한 시험종이 되지 못할 수 있으므로, 사람과 유사한 표적 또는 epitope를 발현하는 약리학적 관련 동물종을 선택해야 한다. 비인간 영장류(NHP)가 유일한 관련 종인 경우에는 별도의 EFD 및 PPND 시험 대신, 임신 초기부터 출생 및 출생 후 발달까지 평가하는 강화된 출생 전·후 발생시험(ePPND)을 고려할 수 있다. 또한 작용기전, 유전자변형동물의 표현형, 계열효과 등 기존 근거가 생식·발생 위해성을 충분히 설명한다면 추가 동물시험이 불필요할 수도 있다.

유전자치료제는 ICH S5(R3)와 S6(R1)의 직접적인 적용 범위에 포함되지 않으므로 제품의 벡터 특성, 조직분포, 지속성, 유전자 발현, 생식세포 노출 및 삽입 가능성을 고려한 별도의 평가전략이 필요하다. ICH S12는 유전자치료제의 비임상 생체분포(biodistribution) 평가에 관한 국제 조화 지침으로, 투여 부위뿐 아니라 표적·비표적 조직에서 유전자치료제 또는 전달된 유전물질의 분포, 지속성 및 소실을 평가하도록 한다. 특히 남녀 생식샘에서 유전물질이 지속적으로 검출되면 난자·정자 등 생식세포 내 존재 여부와 비의도적 생식세포계열 통합 가능성에 대한 추가 평가가 요구될 수 있다. 다만 S12는 DART 전반을 규정하는 지침이 아니라, 유전자치료제의 생체분포 평가를 위한 보완적 지침이라는 점에 유의해야 한다.

이번 발표에서는 저분자 의약품뿐 아니라 단클론항체와 유전자치료제 등 다양한 치료 모달리티에 대한 생식·발생독성 평가 사례가 제시되었다. 이는 획일적인 동물시험 수행보다 제품의 특성, 작용기전, 표적의 생물학적 기능, 임상적 사용조건 및 사람의 노출 수준을 고려하는 맞춤형 비임상 개발전략으로 평가체계가 전환되고 있음을 보여준다.

또한 유럽의약품청(EMA) 관계자는 네 가지 단클론항체 사례를 통해 비임상 및 임상자료가 제품정보와 허가사항에 어떻게 반영되는지를 설명하였다. 특히 임신 중 금기, 사용상의 주의사항, 피임기간 및 임신계획에 관한 권고가 주요 논점으로 다루어졌다. 이러한 허가사항은 동물시험 결과만으로 결정되는 것이 아니라 작용기전, 태반 통과 시기, 임상 노출자료, 계열효과 및 질환을 치료하지 않았을 때의 위험을 포함한 종합적인 WoE 평가를 바탕으로 설정된다.

2026. 9. 20 한정열 

이날 발표된 내용은 총 4개의 연제로 구성되었다. 

1.The basic principles of DART study designs and data interpretation – focus on small molecules

DART 시험 설계 및 자료 해석의 기본 원칙: 저분자 의약품을 중심으로

발표자: John Tesh 

2.Developmental & reproductive toxicology of human therapeutics beyond small molecules

저분자 의약품 이외의 사람용 치료제에 대한 발생·생식독성학

발표자: Chris Bowman 

3.OECD DART study designs and data interpretation – focus on chemicals including endocrine modulation, NAMs for chemicals and Adverse Outcome Pathways

OECD DART 시험 설계 및 자료 해석: 내분비계 조절물질을 포함한 화학물질, 화학물질 평가를 위한 NAMs 및 유해결과경로를 중심으로

발표자: Steffen Schneider 

4.How a reviewer is taught to evaluate DART studies – focus on pharmaceuticals and incorporation of information from general toxicity studies, mechanistic studies and exposure data into the evaluation of DART studies

심사자가 DART 시험을 평가하도록 교육받는 방법: 의약품을 중심으로, 일반독성시험·기전연구·노출자료의 정보를 DART 시험 평가에 통합하는 방법

발표자: Puck Roos 

2026년 유럽기형학회(Basel) 포스터 발표에 매우 흥미롭게도 복합성분의 생약의 생식발생독성시험이 어렵다고 알려져 있는데, 새롭게 NAMs를 이용한 복합 생약·허브 제품의 발생·생식독성(DART)을 동물실험 없이 또는 최소화하여 선별할 수 있는지 평가한 연구가 발표되었다. 관심 있는 인삼이 포함되어 더 흥미로웠다.

다국적 국가 및 민간기관(미국 FDA 국립독성연구센터, 프랑스, 영국 민간기관)이 참여하여 연구를 진행하였다.                        

2026.9.22 한정열

1. 핵심 용어

NAMs(New Approach Methodologies): 컴퓨터 예측, 세포시험, 전사체 분석, 제브라피시·선충시험 등을 통합한 새로운 독성평가법

DART: Developmental and Reproductive Toxicity

→ 배아·태아 발달, 기형, 성장, 생식능력에 미치는 독성

WoE(Weight of Evidence): 어느 한 검사만으로 결론을 내리지 않고 여러 증거를 종합하는 방식

2. 연구 방법

5개 생약을 대상으로 다음 결과를 비교함

기존 동물·임상 문헌

Transcriptomics: 유전자 발현 변화

DART Decision Tree: 성분 구조를 이용한 컴퓨터 독성예측

Pharmacology profiling: 호르몬수용체 등 다양한 표적에 대한 작용

DevTox 세포시험

제브라피시 배아시험

C. elegans 선충의 발달·생식시험

3. 생약별 결과

4. 중요한 해석상의 주의점

포스터에서 강조하는 핵심은 검사 하나만으로 임신 중 안전·위험을 확정하면 안 된다는 것임.

생약은 단일성분이 아니라 복합 혼합물임.

고농도에서 나타난 반응은 발생독성이 아니라 단순한 세포사멸일 수 있음.

일부 추출물은 검사 자체를 방해해 위양성을 만들 수 있음.

실제 복용량과 혈중 노출량을 고려해야 함.

“시험에서 반응 없음”은 완전한 안전을 의미하지 않음.

5. 최종 결론

이 연구에서의 대략적인 우려 순서는 다음과 같음.

Blue cohosh·Usnea lichen → 우려가 상대적으로 큼

Milk thistle·Ashwagandha → 낮거나 불확실한 우려

Asian ginseng → 현재 자료상 가장 낮은 우려

즉, NAM 통합평가는 생약의 DART 초기 선별에는 유용하지만, 현재 단계에서는 임신 중 사용 가능 여부를 단독으로 결정하는 확정시험이라기보다 추가 연구가 필요한 생약의 우선순위를 정하는 도구로 보는 것이 적절함.